Медицина микро

COVID-19 зарарыннан соң, ике mRNA вакцинасы маркетинг өчен тиз расланды, бу нуклеин кислотасы препаратлары үсешенә күбрәк игътибар җәлеп итте.Соңгы елларда блокбастер препаратлары булырга мөмкин булган берничә нуклеин кислотасы препаратлары йөрәк һәм метаболик авыруларны, бавыр авыруларын һәм төрле сирәк авыруларны үз эченә алган клиник мәгълүматлар бастырдылар.Нуклеин кислотасы препаратлары киләсе кечкенә молекула препаратлары һәм антитела препаратлары булыр дип көтелә.Өченче зур наркомания.

Нуклеин кислотасы наркотиклар категориясе

Нуклеин кислотасы - күп нуклеотидларның полимеризациясе аркасында барлыкка килгән биологик макромолекуляр кушылма, һәм тормышның иң төп матдәләренең берсе.Нуклеин кислотасы препаратлары - төрле функцияле олигорибонуклеотидлар (РНК) яки олигодоксирибонуклеотидлар (ДНК), алар турыдан-туры авырулар китереп чыгаручы максатлы геннар өстендә эш итә ала яки ген дәрәҗәсендә авыруларны дәвалау өчен mRNA-ны максат итә.

D ДНКдан РНКга протеинга синтез процессы (Рәсем чыганагы: bing)

Хәзерге вакытта төп нуклеин кислотасы препаратларына антисенс нуклеин кислотасы (ASO), кечкенә комачаулый торган РНК (siRNA), микроРНА (miRNA), кечкенә активлаштыручы РНК (saRNA), хәбәрче РНК (mRNA), аптамер һәм рибозим керә., Антитело нуклеин кислотасы коньигуацияләнгән препаратлар (ARC) һ.б.

MRNA-га өстәп, соңгы елларда башка нуклеин кислотасы препаратларын тикшерү һәм эшкәртү дә игътибарга лаек булды.2018 елда дөньяда беренче siRNA препараты (Патисиран) расланды, һәм ул LNP җибәрү системасын кулланган беренче нуклеин кислотасы препараты булды.Соңгы елларда нуклеин кислотасы препаратларының базар тизлеге дә тизләнде.2018-2020 елларда гына 4 siRNA препаратлары бар, Өч ASO препаратлары расланган (FDA һәм EMA).Моннан тыш, Aptamer, miRNA һәм башка өлкәләрдә дә клиник этапта бик күп препаратлар бар.

Нуклеин кислотасы препаратларының өстенлекләре һәм проблемалары

1980-нче еллардан башлап, максатчан яңа даруларны тикшерү һәм үстерү акрынлап киңәйде, һәм күп санлы яңа дарулар табылды;традицион кечкенә молекулалы химик препаратлар һәм антитело препаратлары икесе дә фармакологик эффектлар ясыйлар, протеиннарны бәйләп.Максатлы протеиннар ферментлар, рецепторлар, ион каналлары һ.б. булырга мөмкин.

Кечкенә молекулалы препаратлар җиңел җитештерү, авыз белән идарә итү, яхшырак фармакокинетик үзлекләр, күзәнәк мембраналары аша җиңел узу өстенлекләренә ия булсалар да, аларның үсеше максатның наркоманиясенә тәэсир итә (һәм максатлы протеинның кесә структурасы һәм зурлыгы бармы)., Тирәнлек, полярлык һ.б.);Nature2018 мәкаләсе буенча, кеше геномы белән кодланган, 000 20,000 аксымның 3000е генә дару була ала, һәм 700-ендә генә тиешле дарулар эшләнгән (күбесенчә кечкенә молекула химикларында).

Нуклеин кислотасы препаратларының иң зур өстенлеге - төрле препаратлар нуклеин кислотасының төп эзлеклелеген үзгәртеп кенә эшләнергә мөмкин.Традицион белок дәрәҗәсендә эшләүче препаратлар белән чагыштырганда, аның үсеш процессы гади, эффектив һәм биологик үзенчәлекле;геном ДНК дәрәҗәсендәге дәвалау белән чагыштырганда, нуклеин кислотасы препаратларының ген интеграциясе куркынычы юк һәм дәвалау вакытында сыгылучан.Дарулар кирәк булмаганда туктатырга мөмкин.

Нуклеин кислотасы препаратлары югары үзенчәлек, югары эффективлык һәм озак вакытлы эффект кебек ачык өстенлекләргә ия.Ләкин, күп өстенлекләр һәм тиз үсеш белән, нуклеин кислотасы препаратлары да төрле проблемалар белән очрашалар.

Берсе - нуклеин кислотасы препаратларының тотрыклылыгын арттыру һәм иммуногенитетны киметү өчен РНК модификациясе.

Икенчесе - нуклеин кислотасы тапшыру процессында РНКның тотрыклылыгын тәэмин итү өчен ташучылар үсеше һәм нуклеин кислотасы препаратлары максат күзәнәкләренә / максатлы органнарга ирешү өчен;

Өченчесе - наркотиклар җибәрү системасын камилләштерү.Аз дозалар белән бер үк эффектка ирешү өчен наркотиклар җибәрү системасын ничек яхшыртырга.

Нуклеин кислотасы препаратларының химик модификациясе

Экзоген нуклеин кислотасы препаратлары организмга роль уйнау өчен күп киртәләрне җиңәргә тиеш.Бу киртәләр шулай ук ​​нуклеин кислотасы препаратлары үсешендә кыенлыклар тудырды.Ләкин, яңа технологияләр үсеше белән, кайбер проблемалар химик модификация ярдәмендә чишелде.Deliveryәм тапшыру системасы технологиясендә алга китеш нуклеин кислотасы препаратлары үсешендә мөһим роль уйнады.

Химик модификация РНК препаратларының эндоген эндонуклеазлар һәм экзонуклазлар белән деградациягә каршы тору сәләтен көчәйтә ала, һәм даруларның эффективлыгын сизелерлек күтәрә ала.SiRNA препаратлары өчен химик модификация максатчан булмаган RNAi эшчәнлеген киметү өчен, антисенс полосаларының сайлылыгын арттырырга, һәм китерү мөмкинлекләрен арттыру өчен физик һәм химик үзлекләрне үзгәртергә мөмкин.

1. Шикәрнең химик модификациясе

Нуклеин кислотасы наркотиклар үсешенең башлангыч этабында күп нуклеин кислотасы кушылмалары витрода яхшы биологик активлык күрсәттеләр, ләкин аларның виводагы активлыгы бик кимеде яки бөтенләй югалды.Төп сәбәбе - модификацияләнмәгән нуклеин кислоталары организмдагы ферментлар яки башка эндоген матдәләр белән җиңел өзелә.Шикәрнең химик модификациясе, нигездә, 2 позицияле гидроксил (2'OH) шикәрнең метокси (2'OMe), фтор (F) яки (2'MOE) модификациясен үз эченә ала.Бу үзгәртүләр активлыкны һәм сайлап алуны уңышлы арттырырга, максатсыз эффектларны киметергә һәм начар йогынтысын киметергә мөмкин.

Sugar Шикәрнең химик модификациясе (рәсем чыганагы: белешмә 4)

2. Фосфор кислотасы скелет модификациясе

Фосфат арка сөягенең иң еш кулланыла торган химик модификациясе - фосфоротиоат, ягъни нуклеотидның фосфат арка сөягендә күпер булмаган кислород күкерт белән алыштырыла (PS модификациясе).PS модификациясе нуклеазларның деградациясенә каршы торырга һәм нуклеин кислотасы препаратлары һәм плазма белокларының үзара тәэсирен көчәйтергә мөмкин.Бәйләү сәләте, бөерне чистарту тизлеген киметү һәм ярты гомерне арттыру.

F Фосфоротиоатны үзгәртү (рәсем чыганагы: белешмә 4)

PS нуклеин кислоталарының һәм максатлы геннарның якынлыгын киметә алса да, PS модификациясе гидрофобик һәм тотрыклы, шуңа күрә ул кечкенә нуклеин кислоталары һәм антисенс нуклеин кислоталары белән комачаулауда мөһим модификация булып тора.

3. Рибозаның биш кешедән торган боҗрасын үзгәртү

Рибозаның биш кешедән торган боҗрасын модификацияләү өченче буын химик модификациясе дип атала, шул исәптән күперле нуклеин кислотасы белән ябылган нуклеин кислотасы BNA, пептид нуклеин кислотасы ПНА, фосфородиамид морфолино олигонуклеотид PMO, бу модификацияләр нуклеин кислотасы препаратларын тагын да көчәйтә ала.

4. Башка химик модификацияләр

Нуклеин кислотасы препаратларының төрле ихтыяҗларына җавап итеп, тикшерүчеләр, гадәттә, нуклеин кислотасы препаратларының тотрыклылыгын арттыру өчен нигезләргә һәм нуклеотид чылбырларына үзгәрешләр кертәләр.

Әлегә FDA тарафыннан расланган барлык РНК максатлы препаратлар химик яктан эшләнгән РНК аналоглары, химик модификация ярдәмендә ярдәм итә.Аерым химик модификация категорияләре өчен бер катлы олигонуклеотидлар эзлеклелектә генә аерылып торалар, ләкин аларның барысы да охшаш физик һәм химик үзенчәлекләргә ия, шуңа күрә уртак фармакокинетика һәм биологик үзенчәлекләргә ия.

Нуклеин кислотасы препаратларын китерү һәм куллану

Химик модификациягә генә таянган нуклеин кислотасы препаратлары әле дә кан әйләнешендә тиз бозыла, максатлы тукымаларда туплау җиңел түгел, һәм цитоплазмадагы эш урынына барып җитү өчен күзәнәк мембранасына эффектив үтеп керү җиңел түгел.Шуңа күрә, тапшыру системасының көче кирәк.

Хәзерге вакытта нуклеин кислотасы препарат векторлары нигездә вируслы һәм вируссыз векторларга бүленә.Соңгысына аденовирус белән бәйле вирус (AAV), лентивирус, аденовирус һәм ретровирус һ.б. керә, алар арасында липид йөртүчеләр, весикулалар һ.б.Базарланган препаратлар күзлегеннән караганда, вируслы векторлар һәм липид йөртүчеләр mRNA препаратларын китерүдә җитлеккәннәр, ә кечкенә нуклеин кислотасы препаратлары липосомалар яки GalNAc кебек технологияләр платформаларын күбрәк кулланалар.

Бүгенге көнгә күпчелек нуклеотид терапияләре, шул исәптән барлык расланган нуклеин кислотасы препаратлары, күз, умыртка сөяге һәм бавыр кебек җирле идарә иттеләр.Нуклеотидлар гадәттә зур гидрофилик полианионнар, һәм бу мөлкәт алар плазма мембранасы аша җиңел уза алмый дигән сүз.Шул ук вакытта, олигонуклеотидка нигезләнгән терапевтик препаратлар, гадәттә, кан-ми барьерын (BBB) ​​кичерә алмыйлар, шуңа күрә үзәк нерв системасына (CNS) китерү нуклеин кислотасы препаратлары өчен чираттагы проблема.

Әйтергә кирәк, нуклеин кислотасы эзлеклелеге дизайны һәм нуклеин кислотасын модификацияләү хәзерге вакытта бу өлкә тикшерүчеләренең игътибар үзәгендә.Химик модификация өчен, химик үзгәртелгән нуклеин кислотасы, табигый булмаган нуклеин кислотасы эзлеклелеге дизайны яки камилләштерү, нуклеин кислотасы составы, вектор төзелеше, нуклеин кислотасы синтезлау ысуллары һ.б. Техник предметлар гадәттә патентлы куллану предметлары.

Мисал итеп яңа коронавирус алыгыз.Аның РНКсы табигатьтә табигый формада булганлыктан, "яңа коронавирусның РНКсы" патент бирә алмый.Ләкин, фәнни тикшерүче яңа коронавирустан РНК яки технологиядә билгеле булмаган фрагментларны изоляцияли яки чыгарса һәм аны кулланса (мәсәлән, аны вакцинага әверелдерсә), нуклеин кислотасы да, вакцина да закон нигезендә патент хокуклары ала ала.Моннан тыш, ясалма рәвештә синтезланган нуклеин кислотасы молекулалары яңа коронавирусны тикшерүдә, мәсәлән, праймериз, зоналар, sgRNA, векторлар һ.б. - барысы да патентлы объектлар.

Йомгаклау сүзләре

Традицион кечкенә молекула химик препаратлары һәм антитела препаратлары механизмыннан аермалы буларак, нуклеин кислотасы препаратлары белгечләр алдыннан наркотиклар табуны генетик дәрәҗәгә кадәр киңәйтә ала.Күрсәтеп була, күрсәткечләрнең өзлексез киңәюе һәм китерү һәм модификацияләү технологияләренең өзлексез камилләшүе белән, нуклеин кислотасы препаратлары күбрәк авыру пациентларын популярлаштырачак һәм кечкенә молекула химик препаратлары һәм антитела препаратларыннан соң шартлаткыч продуктларның бүтән классына әйләнәчәк.

Белешмә материаллар:

1.http: //xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show? Paperid = e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892 & site = xueshu_se

2.https: //www.biospace.com/article/releases/wave-life-science- игъланнар

3. Лю Си, Кояш Фанг, Тао Чичанг;Зирәклек остасы."Нуклеин кислотасы препаратларының патентлылыгын анализлау"

4. CICC: нуклеин кислотасы препаратлары, вакыт җитте

Бәйләнешле продуктлар:

Күзәнәк туры RT-qPCR комплекты

Тычкан койрыгы туры PCR комплекты

Хайваннар тукымасы туры PCR комплекты