Вакцина һәм сәламәтлек конференциясендә белгечләр "һәркем чиксез фикер йөртә торган mRNA вакциналарына игътибар итергә тиеш" дип өндәделәр.Алайса, mRNA вакцинасы нәрсә ул?Ничек табылды һәм куллану бәясе нинди?Бөтен дөньяда COVID-19 ярсуына каршы тора аламы?Минем ил mRNA вакцинасын уңышлы үстердеме?Бүген, mRNA вакциналарының үткәнен һәм бүгенгесен белик.

01
MRNA вакциналарында mRNA нәрсә ул?

mRNA (Messenger RNA), ягъни хәбәрче РНК, бер полосалы РНК төре, ул ДНК полосасыннан шаблон итеп транскрипцияләнә һәм протеин синтезы белән идарә итә алган генетик мәгълүматны йөртә.Лайман сүзләре буенча, mRNA ядродагы ике катлы ДНКның генетик мәгълүматларын кабатлый, аннары цитоплазмада аксымнар чыгару өчен ядрәне калдыра.Opитоплазмада рибосомалар mRNA буйлап хәрәкәт итәләр, аның төп эзлеклелеген укыйлар һәм аны тиешле аминокислоталарга тәрҗемә итәләр, ахыр чиктә аксым ясыйлар (1 нче рәсем).

Рәсем 1 mRNA эш процессы

02
МРНА вакцинасы нәрсә ул һәм аны нәрсә уникаль итә?

mRNA вакциналары организмга mRNA кодлау авыруларына хас антигенлар кертә, һәм антиген булдыру өчен, күзәнәкнең протеин синтезлау механизмын куллана, шуның белән иммун реакция тудыра.Гадәттә, махсус антигеннарның mRNA эзлеклелеге төрле авырулар буенча төзелергә, пакетланган һәм яңа липид нанокариер кисәкчәләре белән күзәнәкләргә ташылырга мөмкин, аннары кеше рибосомаларының mRNA эзлеклелеге mRNA эзлеклелеген тәрҗемә итү өчен кулланыла, иммун реакция тудыру өчен, автоиммун системасы тарафыннан танылган, иммун реакция булдыру өчен (2 нче рәсем).

Рәсем 2. mRNA вакцинасының виво эффектында

Шулай итеп, традицион вакциналар белән чагыштырганда, бу төр mRNA вакцинасы нәрсә белән аерылып тора?mRNA вакциналары - өченче буын вакциналары, һәм аларның тотрыклылыгын арттыру, иммуногенитетын көйләү һәм яңа тапшыру технологияләрен үстерү өчен алга таба тикшеренүләр кирәк.

Традицион вакциналарның беренче буыны, нигездә, инакивацияләнмәгән вакциналарны һәм иң киң кулланылган тере аттенуацияләнгән вакциналарны үз эченә ала.Актив булмаган вакциналар башта вируслар яки бактерияләр культурасын, аннары җылылык яки химик матдәләр (гадәттә формалин) белән инактивлаштыруны аңлата;тере вакцинацияләнгән вакциналар төрле дәвалаулардан соң аларның токсиклылыгын мутацияләүче һәм зәгыйфьләндерүче патогеннарны аңлата.ләкин һаман да иммуногенлыгын саклый.Аны организмга кертү авыру барлыкка китермәячәк, ләкин патоген организмда үсә һәм күбәя ала, организмның иммун реакциясен уята һәм озак вакытлы яки гомер буе саклауда роль уйный ала.

Икенче буын яңа вакциналарга субунит вакциналары һәм рекомбинант белок вакциналары керә.Субунит вакцинасы - патоген бактерияләренең төп саклагыч иммуноген компонентларыннан ясалган вакцина, ягъни химик бозылу яки контрольдә тотылган протеолиз ярдәмендә бактерияләр һәм вирусларның махсус протеин структурасы чыгарыла һәм тикшерелә.Иммунологик яктан актив фрагментлардан ясалган вакциналар;рекомбинант белок вакциналары - төрле күзәнәк экспрессия системаларында җитештерелгән антиген рекомбинант белгечләре.

Өченче буын вакциналарына ДНК вакциналары һәм mRNA вакциналары керә.Бу вируслы ген фрагментын (ДНК яки РНК) билгеле бер антигеник протеинны хайван соматик күзәнәкләренә (кеше организмына вакцина инъекциясе) кодлау, һәм антигеник протеинны кабул итү күзәнәгенең протеин синтез системасы аша чыгару, хуҗаны антигеник белок реакциясенә иммунитет тудыру, авыруны профилактикалау һәм дәвалау максатыннан ирешү.Икесенең аермасы шунда: ДНК башта mRNAга транскрипцияләнә, аннары протеин синтезлана, ә mRNA турыдан-туры синтезлана.

03
MRNA вакцинасының ачылу тарихы һәм куллану бәясе

MRNA вакциналарына килгәндә, без күренекле хатын-кыз галиме Кати Кариконы искә алырга тиеш, ул mRNA вакциналары барлыкка килү өчен ныклы фәнни нигез салган.Ул укыган вакытта mRNA белән кызыксыну белән тулы иде.40 елдан артык фәнни тикшеренү карьерасында ул кат-кат кимчелекләргә дучар булды, фәнни тикшеренү фондларына мөрәҗәгать итмәде һәм тотрыклы фәнни тикшеренү позициясенә ия булмады, ләкин ул һәрвакыт mRNA тикшеренүләрендә нык торды.

Кати Карито

MRNA вакциналары барлыкка килгәндә өч мөһим төен бар.

Беренче адымда, ул күзәнәк культурасы аша кирәкле mRNA молекуласын җитештерә алды, ләкин организмда mRNA функциясен ясауда проблема белән очрашты: тычканга mRNA салганнан соң, ул тычканның иммун системасы белән йотылачак.Аннары ул Вайсман белән танышты.Алар mRNA иммун реакциядән качу өчен псевдуридин дип аталган tRNA молекуласын кулландылар.] [2].
Икенче адымда, 2000-нче еллар тирәсендә, профессор Питер Каллис липид нанотехнология LNP-ларын ген сүндерү кушымталары өчен siRNA җибәрү өчен өйрәнде [3] [4].Вайсман оешмасы Карико һ.б.LNP mRNA-ның vivo йөртүчесе булуын ачыклады, һәм mRNA кодлау терапевтик протеиннар җибәрү өчен кыйммәтле корал булырга мөмкин, һәм соңыннан Zika вирусы, ВИЧ һәм шешләрне профилактикалауда расланган [5]] [6] [7] [8].

Өченче адымда, 2010 һәм 2013 елларда, Модерна һәм BioNTech алга таба үсеш өчен Пенсильвания Университетыннан mRNA синтезы белән бәйле патент лицензияләрен алдылар.Каталин шулай ук ​​2013-нче елда mRNA вакциналарын үстерү өчен BioNTech-ның өлкән вице-президенты булды.

Бүгенге көндә mRNA вакциналары йогышлы авыруларда, шешләрдә һәм астмада кулланылырга мөмкин.COVID-19 бөтен дөньяда ярсып киткән очракта, mRNA вакциналары авангард ролен уйный ала.

04
COVID-19да mRNA вакцинасын куллану перспективасы

COVID-19 глобаль эпидемиясе белән илләр эпидемияне туктатыр өчен вакцина эшләү өстендә бик тырышалар.Вакцинаның яңа төре буларак, mRNA вакцинасы яңа таҗ эпидемиясе барлыкка килүдә төп роль уйнады.Күпчелек югары журналлар SARS-CoV-2 яңа коронавирусында mRNA ролен хәбәр иттеләр (3 нче рәсем).

Рәсем 3 Яңа коронавирусны булдырмас өчен mRNA вакциналары турында отчет (NCBI дан)

Беренчедән, күп галимнәр тычканнарда яңа коронавируска каршы mRNA вакцинасын (SARS-CoV-2 mRNA) тикшерүләре турында хәбәр иттеләр.Мәсәлән: липид нанопартик-анкапсуляцияләнгән-нуклеосид-модификацияләнгән mRNA (mRNA-LNP) вакцинасы, бер дозалы инъекция көчле CD4 + T һәм CD8 + T күзәнәк реакцияләрен, озын гомерле плазманы һәм В күзәнәк реакцияләрен, һәм ныклы һәм тотрыклы нейтральләштерүче антитела реакциясен китерә.Бу mRNA-LNP вакцинасының COVID-19 [9] [10] каршы өметле кандидат булуын күрсәтә.

Икенчедән, кайбер галимнәр SARS-CoV-2 mRNA һәм традицион вакциналар тәэсирен чагыштырдылар.Рекомбинант белок вакциналары белән чагыштырганда: mRNA вакциналары герминаль үзәк реакциясендә, Tfh активлаштыруда, антитела җитештерүне нейтральләштерүдә, В хәтеренең аерым күзәнәкләрендә һәм озын гомерле плазма күзәнәкләрендә протеин вакциналарыннан күпкә өстенрәк [11].

Аннары, SARS-CoV-2 mRNA вакцина кандидатлары клиник сынауларга кергәч, вакцина саклауның кыска дәвамлылыгы турында борчылулар күтәрелде.Галимнәр mRNA-RBD дип аталган нуклеосид үзгәртелгән mRNA вакцинасының липид-анкапсуляцияләнгән формасын эшләделәр.Бер инъекция көчле нейтральләштерүче антителалар һәм кәрәзле реакцияләр барлыкка китерә ала, һәм 2019-nCoV белән зарарланган модель тычканнарны тулысынча яклый ала, югары дәрәҗәдә нейтральләштерүче антителалар ким дигәндә 6,5 ай саклана.Бу мәгълүматлар mRNA-RBDның бер дозасы SARS-CoV-2 проблемаларыннан озак вакыт саклауны тәэмин итә [12].
COVID-19 каршы BNT162b вакцинасы кебек яңа куркынычсыз һәм эффектив вакциналар эшләү өстендә эшләүче галимнәр дә бар.SARS-CoV-2-дан сакланган макакалар, аскы сулыш юлларын вируслы РНКдан сакладылар, бик көчле антителалар җитештерделәр, һәм авыруларны арттыру билгеләрен күрсәтмәделәр.Ике кандидат хәзерге вакытта I этап сынауларында бәяләнә, һәм II / III глобаль этапта бәяләү дә дәвам итә, һәм заявка почмакта гына [13].

05
Дөньяда mRNA вакцинасы торышы

Хәзерге вакытта BioNTech, Moderna һәм CureVac дөньяда иң яхшы өч mRNA терапиясе лидеры буларак билгеле.Алар арасында BioNTech һәм Moderna яңа таҗ вакцинасын тикшерү һәм эшкәртүдә алдынгы урында торалар.Модерна төп игътибарны mRNA белән бәйле препаратлар һәм вакциналарны тикшерүгә һәм үстерүгә юнәлтте.COVID-19 этап III сынау вакцинасы mRNA-1273 - компаниянең иң тиз үсә торган проекты.BioNTech шулай ук ​​дөньяда алдынгы mRNA наркотиклар һәм вакцина тикшеренүләре һәм үсеш компаниясе, барлыгы 19 mRNA препаратлары / вакциналары бар, шуларның 7се клиник этапка керде.CureVac төп игътибарны mRNA препаратлары / вакциналарын тикшерүгә һәм эшкәртүгә юнәлтте, һәм шешләргә, йогышлы авыруларга һәм сирәк авыруларга игътибар итеп, GMP-га туры килгән РНК җитештерү линиясен булдырган дөньяда беренче компания.

Бәйләнешле продуктлар:RNase ингибиторы
Төп сүзләр: miRNA вакцинасы, РНК изоляциясе, РНК чыгару, RNase ингибиторы

Белешмәләр: 1.К Карикó, Бакштейн М, Ни Н һ.б.Түләүле рецепторлар тарафыннан РНК тануны бастыру: Нуклеозид модификациясенең йогынтысы һәм РНКның эволюцион килеп чыгышы [J].Иммунитет, 2005, 23 (2): 165-175.
2. К Карикó, Мураматсу Н, Уэльс ФА, һ.б.Псевдуридинны mRNAга кертү Тәрҗемә итү сәләтен һәм биологик тотрыклылыгын арттыру белән өстен булмаган иммуноген вектор бирә [J].Молекуляр терапия, 2008.3.Чонн А, Каллис Пиар.Липосома технологияләренең соңгы казанышлары һәм системалы ген тапшыру өчен кулланмалары [J].Наркотиклар җибәрүнең алдынгы күзәтүләре, 1998, 30 (1-3): 73.4.Кулкарни ЯА, Витцигман Д, Чен С һ.б.SiRNA терапевтикасының клиник тәрҗемәсе өчен Липид Нанопартик технологиясе [J].Химик тикшеренүләр, 2019, 52 (9) .5.Карико, Каталин, Мэдден һ.б.Төрле маршрутлар аша тычканнарга липид нанопартикларында китерелгән нуклеозид-модификацияләнгән mRNA экспрессия кинетикасы.Контрольле чыгарылыш журналы Контрольдә чыгарылган чыгарылыш җәмгыятенең рәсми журналы, 2015.6.Зика вирусын аз дозалы нуклеозид үзгәртелгән mRNA прививкасы белән саклау [J].Табигать, 2017, 543 (7644): 248-251.7.Pardi N, Secreto AJ, Shan X һ.б.Нуклеозид-модификацияләнгән mRNA кодлау белән идарә итү, антителаны нейтральләштерүче гуманлаштырылган тычканнарны ВИЧ-1 проблемаларыннан саклый [J].Табигать элемтәләре, 2017, 8: 14630.8.Стадлер CR, B? Hr-Mahmud H, Celik L, һ.б.Тычканнардагы зур шешләрне mRNA-кодланган биспецик антителалар белән бетерү [J].Табигать медицинасы, 2017.9.NN Zhang, Li XF, Deng YQ һ.б.COVID-19 [J] каршы термосталь mRNA вакцина.Шакмак, 2020.10.D Laczkó, Hogan MJ, Toulmin SA һ.б.Нуклеосид-модификацияләнгән mRNA вакциналары белән бер иммунизация тычканнарда SARS-CoV-2 каршы көчле кәрәзле һәм юмористик иммун реакцияләрне чыгара - ScienceDirect [J].2020.11.Ледерер К, Кастао Д, Атрия Д.Г. һ.б.SARS-CoV-2 mRNA вакциналар антиген-специфик герминаль үзәкнең антитела буынын нейтральләштерү белән бәйле җавапларын үстерәләр.Иммунитет, 2020, 53 (6): 1281-1295.e5.12.Хуанг С, Jiи К, Тянь С һ.б.Бер дозалы mRNA вакцинасы SARS-CoV-2 [J] HACE2 трансген тычканнары өчен озак вакыт саклауны тәэмин итә.Табигать элемтәләре.13.Вогель АБ, Каневский I, Йе С, һ.б.Иммуноген BNT162b вакциналары резус макакларны SARS-CoV-2 [J] дан саклый.Табигать, 2021: 1-10.