COVID өчен Pfizer-ның mRNA вакцинасы рибонуклеин кислотасын (РНК) терапевтик максат итеп куллану теләген көчәйтте.Ләкин, кечкенә молекулалар белән РНКны максат итү бик авыр.

РНКның дүрт төзелеш блокы бар: аденин (А), цитозин (С), гуанин (G), һәм ДНКда табылган тиминны (Т) алыштыручы урасил (U).Бу наркоманияне сайлап булмый торган киртә итә.Моннан аермалы буларак, 22 табигый аминокислоталар бар, алар протеиннарны ясыйлар, бу ни өчен күпчелек протеинга каршы препаратларның чагыштырмача яхшы сайлап алу мөмкинлеген аңлата.

РНК структурасы һәм функциясе

Белгечләр кебек, РНК молекулалары икенче һәм өченче структураларга ия, астагы рәсемдә күрсәтелгәнчә.Алар бер чылбырлы макромолекулалар булса да, аларның икенчел структурасы төп парлашу зурлыкларга, циклларга һәм шакмакларга китергәндә формалаша.Аннары, өч үлчәмле катлау РНКның өченче структурасына китерә, аның тотрыклылыгы һәм эшләве өчен кирәк.

Рәсем 1. РНК структурасы

РНКның өч төре бар:

• Messenger RNA (mRNA)генетик мәгълүматны ДНКдан транскрипцияли һәм рибосомага төп эзлеклелектә күчерелә;l
• Рибосомаль РНК (rRNA)цитоплазмага экспортланган һәм mRNAдагы мәгълүматны протеиннарга тәрҗемә итүдә булышучы рибосома дип аталган протеин-синтезлаучы органеллларның бер өлеше;
• РНКны күчерү (tRNA)mRNA белән протеинны тәшкил иткән аминокислота чылбыры арасындагы бәйләнеш.

Терапевтик максат итеп РНКны максат итү бик җәлеп итүчән.Ачыкланганча, безнең геномның 1,5% ы гына ахыр чиктә протеинга, 70% -90% РНКка транскрипцияләнгән.РНК молекулалары барлык тере организмнар өчен иң мөһиме.Френсис Крикның "үзәк догмасы" буенча, РНКның иң мөһим роле - генетик мәгълүматны ДНКдан аксымнарга тәрҗемә итү.Моннан тыш, РНК молекулаларының башка функцияләре дә бар, шул исәптән:

• Белок синтезында адаптер молекулалары ролен башкару;l
• ДНК белән рибосома арасында хәбәрче булып хезмәт итү;l
• Алар барлык тере күзәнәкләрдә генетик мәгълүмат йөртүчеләр;l
• Яңа протеиннарны синтезлау өчен кирәк булган дөрес аминокислоталарны рибосомаль сайлауда ярдәм итүin vivo.

Антибиотиклар

1940-нчы елларда ук ачылуга карамастан, күп антибиотикларның эш механизмы 1980-нче еллар ахырына кадәр аңлатылмады.Антибиотикларның зур өлеше бактерияле рибосомаларга бәйләнеп, тиешле протеиннар ясамаска, шулай итеп бактерияләрне үтерергә тиеш.

Мәсәлән, аминогликозид антибиотиклары 30S рибосома субунитының өлеше булган 16S rRNA A-сайтына бәйләнә, аннары бактерия үсешенә комачаулый торган протеин синтезына комачаулый, ахыр чиктә күзәнәк үлеменә китерә.А-сайт аминоацил сайтына карый, ул шулай ук ​​tRNA кабул итүче сайты.Аминогликозид препаратлары арасында җентекле үзара бәйләнешпаромомицин, һәм A-сайтыE. coliРНК түбәндә күрсәтелгән.

Рәсем 2. Паромомицин белән А-сайтның үзара тәэсиреE. coliРНК

Кызганычка каршы, күпчелек A-сайт ингибиторлары, шул исәптән аминогликозид препаратлары, нефротоксиклылык, дозага бәйле, һәм кире кайтарылмый торган ототоксиклык кебек куркынычсызлык проблемаларына ия.Бу агуланулар РНКның кечкенә молекулаларын тану өчен аминогликозид препаратларында сайлап алу җитмәү нәтиҗәсе.

Түбәндәге рәсемдә күрсәтелгәнчә: а) бактерияләр структурасы, б) кеше күзәнәк мембранасы һәм в) кеше митохондрия A-сайты бик охшаш, А-сайт ингибиторлары аларның барысына да бәйләнә.

Рәсем 3. Сайланмаган А-сайт ингибиторы бәйләү

Тетрациклин антибиотиклары шулай ук ​​RRNA сайтын тоткарлый.Алар бактерияле протеин синтезын сайлап алалар, Mg белән катлаулы 30S субунитасында гелик өлкәгә (H34) кире бәйләп.²⁺.

Икенче яктан, макролид антибиотиклары барлыкка килгән пептидлар (NPET) өчен бактерияле рибосома тоннеленең чыгу урыны (E-сайт) янында бәйләнә һәм аны өлешчә блоклый, шуның белән бактерия белок синтезын тоткарлый.Ниһаять, оксазолидинон антибиотиклары кебеклинезолид(Zyvox) 23S rRNA нуклеотидлары белән әйләндереп алынган 50S рибосомаль субунит бактериясенең тирән ярылуына бәйләнә.

Антисенс олигонуклеотидлар (ASO)

Антисенс препаратлары - РНКны химик үзгәртелгән нуклеин кислотасы полимерлары.Алар mRNA-ны бәйләү өчен Watson-Crick база парлашуына таяналар, нәтиҗәдә ген сүндерү, стерик блокада яки бүленү үзгәреше.АСО күзәнәк ядросындагы РНКлар һәм цитоплазмада җитлеккән mRNA белән үзара бәйләнештә булырга мөмкин.Алар экзоннарны, интроннарны һәм тәрҗемә ителмәгән төбәкләрне (УТР) максат итеп куя алалар.Бүгенге көнгә дистәдән артык ASO препаратлары FDA тарафыннан расланган.

Рәсем 4. Антисенс технологиясе

РНКны максат итеп куйган кечкенә молекула препаратлары

2015-нче елда, Новартис хәбәр иткәнчә, алар Бранаплам дип аталган SMN2 бүлү регуляторын тапканнар, бу U1 алдыннан mRNA ассоциациясен көчәйтә һәм SMA тычканнарын коткара.

Икенче яктан, PTC / Roche's Risdiplam (Еврисди) SMA-ны дәвалау өчен 2020-нче елда FDA тарафыннан расланган.Бранаплам кебек, Рисдиплам шулай ук ​​функциональ SMN белгечләрен җитештерү өчен тиешле SMN2 геннарның бүленешен көйләп эшли.

РНК деградацияләре

РБМ - РНК бәйләүче мотив протеины.Асылда, индол сульфонамид - молекуляр ябыштыргыч.Ул CRM4-DCAF15 E3 ubiquitin лигасына RBM39-ны сайлап ала, RBM39 полюбикуитинациясен һәм протеинның деградациясен алга этәрә.Генетик бетү яки RBM39-ның сульфонамид-арадаш деградациясе геном киңлегендә аномальлекне китерә, ахыр чиктә күзәнәк үлеменә китерә.

РНК-ПРОТАКлар РНК бәйләүче протеиннарны (РБП) киметү өчен эшләнгән.PROTAC E3 лигаз лиганын РНК лиганына тоташтыру өчен бәйләүче куллана, ул РНК һәм РБП белән бәйләнгән.РБП структур доменнарны үз эченә ала, алар махсус олигонуклеотид эзлеклелегенә бәйләнә ала, RNA-PROTAC олигонуклеотид эзлеклелеген кызыксыну протеины (POI) өчен лиганд итеп куллана.Соңгы нәтиҗә - РБПларның деградациясе.

Күптән түгел Скриппс Океанография институты профессоры Мэттью Дисней РНК уйлап таптырибонуклазга каршы химералар (RiboTACs).RiboTAC - гетерофункциональ молекула, ул RNase L лиганын һәм РНК бәйләнешен тоташтыручы белән тоташтыра.Ул махсус РНК максатларына эндоген RNase L туплый ала, аннары кәрәзле нуклеин кислотасын таркату механизмы ярдәмендә РНКны уңышлы бетерә ала (RNase L).

Тикшерүчеләр кечкенә молекулалар һәм РНК максатлары арасындагы үзара бәйләнеш турында күбрәк белгән саен, киләчәктә бу ысулны кулланган препаратлар барлыкка киләчәк.