Молекуляр биология технологиясенең өзлексез үсеше белән, ген мутацияләре, кимчелекләр һәм авырулар арасындагы бәйләнеш тагын да тирәнрәк аңлашыла.Нуклеин кислоталары авыруларны диагностикалауда һәм дәвалауда куллану өчен зур потенциал булганга, зур игътибар җәлеп иттеләр.Нуклеин кислотасы препаратлары ясалма синтезланган ДНК яки авыруларны дәвалау функцияләре булган РНК фрагментларын аңлата.Мондый препаратлар турыдан-туры авырулар китереп чыгаручы максатлы геннарда яки авырулар китереп чыгаручы максатчан mRNAларда эш итә ала, һәм ген дәрәҗәсендә авыруларны дәвалауда роль уйный ала.Традицион кечкенә молекула препаратлары һәм антитела препаратлары белән чагыштырганда, нуклеин кислотасы препаратлары тамырдан авыру китерүче геннарның чагылышын көйли ала, һәм "симптомнарны дәвалау һәм төп сәбәпне дәвалау" үзенчәлекләренә ия.Нуклеин кислотасы препаратлары шулай ук ​​югары эффективлык, аз токсиклылык һәм югары үзенчәлек кебек ачык өстенлекләргә ия.Беренче нуклеин кислотасы фомивирсен натрийы 1998-нче елда эшли башлаганнан бирле, күп нуклеин кислотасы препаратлары клиник дәвалау өчен расланган.

Хәзерге вакытта базарда нуклеин кислотасы препаратларына антисенс нуклеин кислотасы (ASO), кечкенә комачаулый торган РНК (siRNA) һәм нуклеин кислотасы аптамерлары керә.Нуклеин кислотасы аптамерларыннан кала (алар 30 нуклеотидтан артып китә ала), нуклеин кислотасы препаратлары гадәттә 12-30 нуклеотидлардан торган олигонуклеотидлар, ул шулай ук ​​олигонуклеотид препаратлары дип тә атала.Моннан тыш, miRNAs, рибозимнар һәм дезоксирибозимнар төрле авыруларны дәвалауда зур үсеш кыйммәтен күрсәттеләр.Нуклеин кислотасы препаратлары бүгенге көндә биомедицина тикшеренүләрендә һәм үсешендә иң перспектив өлкәләргә әйләнде.

Нуклеин кислотасы препаратларына мисаллар

Антисенс нуклеин кислотасы

Антисенс технологиясе - Watson-Crick базасын тулыландыру принцибына нигезләнгән яңа наркотиклар эшләү технологиясе, максатчан геннарның чагылышын махсус көйләү өчен организм тарафыннан ясалма синтезланган яки синтезланган махсус ДНК яки РНК фрагментларын кулланып.Антисенс нуклеин кислотасы максатлы РНКны тулыландыручы төп эзлеклелеккә ия һәм аңа махсус бәйләнә ала.Антисенс нуклеин кислоталары гадәттә антисенс ДНК, антисенс РНК һәм рибозимнарны үз эченә ала.Алар арасында, югары тотрыклылык һәм антисенс ДНКның аз бәясе характеристикалары аркасында, антисенс ДНК хәзерге тикшеренүләрдә һәм антисенс нуклеин кислотасы препаратларын куллануда өстенлек итә.

Фомивирсен натрийы (сәүдә исеме Витравен) Ионис Новартис тарафыннан эшләнгән.1998 елның августында FDA аны иммунокомпромизацияләнгән пациентларда цитомегаловирус ретинитын дәвалау өчен раслады, базарда беренче нуклеин кислотасы препараты булды.Фомивирсен CMV-ның өлешчә протеин экспрессиясен махсус mRNA (IE2) белән бәйләп, терапевтик эффектларга ирешү өчен вируслы геннарның чагылышын көйли.Ләкин, пациентлар санын бик киметкән югары эффективлы антиретровирус терапиясе барлыкка килү сәбәпле, 2002 һәм 2006 елларда Новартис Fomivirsen препаратларының Европада һәм АКШта рөхсәтен юкка чыгарды, һәм продукт базардан туктатылды.

Мипомерсен натрийы (сәүдә исеме Кинамро) - Франциянең Genzyme компаниясе тарафыннан эшләнгән ASO препараты.2013 елның гыйнварында FDA аны гомозигозлы гаилә гиперхолестеролемиясен дәвалау өчен раслады.Мипомерсен ApoB-100mRNA белән бәйләп, ApoB-100 протеинының (аполипопротеин) чагылышын тыя, шуның белән кеше аз тыгызлыктагы липопротеин холестеринын, аз тыгызлыктагы липопротеинны һәм башка күрсәткечләрне сизелерлек киметә, ләкин бавырның агулануы кебек начар йогынты аркасында, 2012 елның 13 декабрендә шул ук көнне EMA сату лицензиясенә гаризаны кире какты.

2016 елның сентябрендә Сарепта Дюшен мускул дистрофиясен (DMD) дәвалау өчен эшләнгән Этеплирсен (сәүдә исеме Exon 51) FDA тарафыннан расланды.DMD пациентлары гадәттә организмдагы DMD гендагы мутацияләр аркасында функциональ анти-атрофик протеинны белдерә алмыйлар.Этеплирсен белгечнең РНК (Pre-mRNA) 51-ен экзон белән бәйли, 51-нче экзонны бетерә һәм кайбер агымдагы геннарны торгыза, дистрофин өлешен алу өчен, транскрипция һәм тәрҗемәнең гадәти чагылышы, терапевтик эффектка ирешү өчен.

Нусинерсен - умыртка мускуллары атрофиясен дәвалау өчен Спинраза тарафыннан эшләнгән ASO препараты һәм FDA тарафыннан 2016 елның 23 декабрендә расланган. 2018-нче елда Тегседи тарафыннан өлкәннәрнең нәсел транстиретин амилоидозын дәвалау өчен эшләнгән Инотесен FDA тарафыннан расланган.2019-нчы елда Сарепта Дюшен мускул дистрофиясен дәвалау өчен эшләнгән Голодирсен FDA тарафыннан расланды.Аның Этеплирсен белән бер үк эш механизмы бар, һәм аның эш урыны 53-нче экзонга әверелә. Шул ук елда Иолансанд Аксея белән гаилә гиперхиломикронемиясен дәвалау өчен Воланесорсен Европа медицина агентлыгы (EMA) тарафыннан расланды.Воланезорсен триглицерид матдәләр алмашын көйли, C-ap аполипопротеин җитештерүне тыя, ләкин ул шулай ук ​​тромбоцит дәрәҗәсен төшерүнең начар йогынтысына ия.

Дефибротид - джаз тарафыннан эшләнгән плазмин үзлекләре булган олигонуклеотид катнашмасы.Анда 90% ДНК бер катлы ДНК һәм 10% ДНК ике катлы.Ул 2013-нче елда EMA тарафыннан расланган һәм соңыннан каты бавыр тамырларын дәвалау өчен FDA тарафыннан расланган.Окклюзив авыру.Дефибротид плазминның активлыгын арттырырга, плазминоген активлаштыручысын арттырырга, тромбомодулинны җайга салырга ярдәм итә, һәм терапевтик эффектларга ирешү өчен фон Виллебранд факторы һәм плазминоген активлаштыручы ингибиторларның чагылышын киметә ала.

siRNA     

siRNA - максатчан РНКны кисеп җитештерелгән билгеле озынлык һәм эзлеклелектә РНКның кечкенә фрагменты.Бу сиРНА максатчан mRNA деградациясенә китерә ала һәм ген сүндерү эффектларына ирешә ала.Химик кечкенә молекула препаратлары белән чагыштырганда, siRNA препаратларының ген сүндерү эффекты югары үзенчәлеккә һәм эффективлыкка ия.

2018 елның 11 августында беренче siRNA наркотик патисиран (сәүдә исеме Онпаттро) FDA тарафыннан расланды һәм рәсми рәвештә җибәрелде.Бу РНК интерфейс технологиясенең үсеш тарихындагы төп вакыйгаларның берсе.Патисиран Санофиның бүлендек компаниясе Альнлам һәм Гензим белән берлектә эшләнде.Бу мирас тироксин-арадаш амилоидозны дәвалау өчен siRNA препараты.2019-нчы елда гивосиран (сәүдә исеме Givlaari) FDA тарафыннан олыларда кискен гепик порфириясен дәвалау өчен икенче siRNA препараты итеп расланды.2020-нче елда, Альнылам балаларны һәм олыларны дәвалау өчен I типтагы препарат эшләде.Oxгары оксалурияле Лумасиран FDA тарафыннан расланган.2020 елның декабрендә Новартис һәм Алнилам белән берлектә өлкәннәрнең гиперхолестеролемиясен яки катнаш дислипидемияне дәвалау өчен Inclisiran EMA тарафыннан расланды.

Аптамер

Нуклеин кислотасы аптамерлары - олигонуклеотидлар, алар төрле максатлы молекулаларга бәйләнә ала, мәсәлән, кечкенә органик молекулалар, ДНК, РНК, полипептидлар яки протеиннар югары якынлык һәм үзенчәлек.Антитело белән чагыштырганда, нуклеин кислотасы аптамерлары гади синтез үзенчәлекләренә, арзан бәягә һәм максатларның киң ассортиментына ия, һәм авыруларны диагностикалау, дәвалау һәм профилактикалауда наркотиклар куллану өчен киң потенциалга ия.

Пегаптаниб - Валеант тарафыннан яшь белән бәйле макула дегерациясен дәвалау өчен эшләнгән һәм 2004-нче елда FDA тарафыннан расланган беренче нуклеин кислотасы аптамер препараты. Соңрак ул EMA һәм PMDA тарафыннан 2006 елның гыйнварында һәм 2008 елның июлендә расланды һәм базарга чыкты.Пегаптаниб терапевтик эффектларга ирешү өчен киңлек структурасы һәм кан тамырлары эндотелия үсеш факторы кушылуы аша ангиогенезны тоткарлый.Шул вакыттан алып, ул Люсентиска охшаган препаратлардан көндәшлек белән очрашты, һәм аның базар өлеше бик кимеде.

Нуклеин кислотасы препаратлары искиткеч дәвалау эффекты һәм кыска үсеш циклы аркасында клиник препаратларда һәм яңа дарулар базарында кайнар урынга әйләнде.Наркотиклар барлыкка килү белән, мөмкинлекләр белән очрашканда авырлыклар белән очраша.Экзоген характеристикалары аркасында, нуклеин кислоталарының үзенчәлеге, тотрыклылыгы һәм эффектив китерелүе олигонуклеотидларның югары эффектив нуклеин кислотасы препаратларына әверелүен бәяләү өчен төп критерийга әйләнде.Максатлы булмаган эффектлар һәрвакыт игътибарсыз калдырылмый торган нуклеин кислотасы препаратларының төп ноктасы булды.Ләкин, нуклеин кислотасы препаратлары тамырдан авыру китерүче геннарның чагылышына тәэсир итә ала, һәм "төп сәбәпне дәвалау һәм симптомнарны дәвалау" характеристикасына ия булган бер база дәрәҗәсендә эзлеклелеккә ирешә ала.Күпчелек авыруларның үзгәрүчәнлеген исәпкә алып, генетик дәвалау гына даими нәтиҗәләргә ирешә ала.Даими камилләштерү, камилләштерү һәм бәйләнешле технологияләрнең алга китүе белән, антисенс нуклеин кислоталары, сиРНА һәм нуклеин кислотасы аптамерлары белән күрсәтелгән нуклеин кислотасы препаратлары, әлбәттә, авыруларны дәвалауда һәм фармацевтика өлкәсендә яңа дулкын җибәрәчәк.

References:

[1] Лю Шаожин, Фэн Сюэжяо, Ван Junншу, Сяо Чжэнцзян, Чэн Пингшенг.Минем илдә нуклеин кислотасы препаратларына базар анализы һәм каршы чаралар [J].Кытай биология инженериясе журналы, 2021, 41 (07): 99-109.

[2] Чен Венфей, Ву Фухуа, Чжан Жиронг, Кояш Сун.Базарланган нуклеин кислотасы препаратларының фармакологиясендә тикшеренүләр.Кытай фармацевтика журналы, 2020, 51 (12): 1487-1496.

[3] Ван Джун, Ван Лан, Лу iaзячен, Хуан Чжэн.Базарланган нуклеин кислотасы препаратларының эффективлыгын анализлау [J].Кытайның яңа наркотиклар журналы, 2019, 28 (18): 2217-2224.

Автор турында: Кытай медицинасын тикшерү һәм үстерү эшчесе Ша Луо хәзерге вакытта эре наркотиклар тикшерү һәм эшкәртү компаниясендә эшли, һәм яңа Кытай даруларын тикшерү һәм эшкәртүгә әзер.

Бәйләнешле продуктлар:

Күзәнәк туры RT-qPCR комплекты